Celiakia

Celiakia

Celiakia

Od patogenezy do leczenia

Celiakia “choroba trzewna” jest drugą po hipolaktazji pod względem częstości występowania nietolerancją pokarmową u człowieka. Powszechnie jednak uważana jest za rzadką chorobę, ujawniającą się przeważnie u małych dzieci pod postacią zespołu złego wchłaniania. Według tej opinii nielicznych pacjentów z chorobą trzewną spotyka się jedynie “w wielkim świecie” szpitali trzeciej referencji lub w gabinetach wysokiej klasy specjalistów.

W rzeczywistości choroba trzewna jest znacznie częstsza niż się podejrzewa. Może ujawnić się w każdym wieku, a jej obraz kliniczny nie ogranicza się jedynie do przewlekłej biegunki i upośledzenia stanu odżywienia. Ze względu na swoją różnorodną manifestację powinna znajdować się w obszarze zainteresowań niemal wszystkich specjalności medycznych: od alergologów poczynając, poprzez andrologów, diabetologów, endokrynologów, ginekologów, hematologów, neurologów, psychiatrów, reumatologów, a na seksuologach kończąc.
Choroba trzewna jest to enteropatia jelita cienkiego, charakteryzująca się zanikiem struktury kosmków z kompensacyjnym przerostem krypt oraz masywnym naciekiem limfocytarnym w obrębie blaszki właściwej błony śluzowej po wprowadzeniu glutenu do diety. Wycofanie glutenu powoduje odnowę prawidłowego obrazu morfologicznego błony śluzowej jelita. Ponowne wprowadzenie glutenu do diety prowadzi do nawrotu zmian histopatologicznych.
Gluten jest białkiem zapasowym roślin zbożowych, składającym się z prolamin i glutenin. Znaczenie w inicjacji i podtrzymywaniu zmian chorobowych w celiakii mają prolaminy zbóż europejskich: gliadyny zawarte w ziarnach pszenicy, sekaliny w ziarnach żyta oraz jęczmienne hordeiny. W literaturze przedmiotu z powodów zwyczajowych i dla ułatwienia wszystkie te trzy prolaminy określane są mianem glutenu.

Epidemiologia
Na podstawie populacyjnych badań przesiewowych wykonanych za pomocą testów serologicznych szacuje się, iż celiakia występuje z częstością przynajmniej 1: 250. Prawdopodobnie częstość celiakii może być jeszcze wyższa; użycie innych protokołów rekrutacyjnych i diagnostycznych spowodowało, iż w trzech niezależnie przeprowadzonych badaniach populacji szwedzkiej, węgierskiej i fińskiej częstość celiakii oscylowała ok. 1: 100.
W Polsce nie prowadzono jak dotąd populacyjnych badań przesiewowych. Opublikowano jedynie badania epidemiologiczne populacji dziecięcych, oparte na retrospektywnej analizie rozpoznanych przypadków choroby trzewnej i obejmujących niemal wyłącznie pacjentów z celiakią objawiającą się pod postacią zespołu złego wchłaniania. Analiza tych prac wykazuje dużą rozpiętość publikowanych danych. Średnie wskaźniki zapadalności kumulacyjnej oscylują pomiędzy 1,5-11,78/10.000 żywo urodzonych. Szacując częstość występowania w populacji polskiej tylko na poziomie 1: 250 – to na 1 pacjenta z rozpoznaną celiakią w wieku dziecięcym może przypadać od 4 do 40 dorosłych z nierozpoznaną chorobą trzewną.

Etiopatogeneza
Celiakia jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. U 10% krewnych pierwszego stopnia chorych na celiakię stwierdza się zanik kosmków błony śluzowej dwunastnicy, a u dalszych 30% charakterystyczną dla latentnej celiakii zwiększoną gęstość śródnabłonkowych limfocytów T. U bliźniąt jednojajowych stwierdza się wysoką częstość współwystępowania celiakii, wynoszącą aż 70%.
W dziedziczeniu choroby trzewnej podstawową rolę odgrywają geny układu zgodności tkankowej. Już w latach 70. wykazano zwiększone ryzyko zachorowania na celiakię u osób z allelami HLA klasy I: HLA B8. Choć związek ten nie stracił na aktualności, jednak silniejszą asocjację z występowaniem celiakii mają geny HLA klasy drugiej. U ponad 90% pacjentów z celiakią stwierdza się allele DQa1*0510 i DQb*0210, występujące w pozycji cis (haplotyp DR17) lub trans (heterozygoty DR11/7 lub DR12/7). Pacjenci, którzy nie posiadają tego haplotypu, dziedziczą geny DR4 – DQ8 (DQa1*0301 + DQb1*0302). Wydaje się, iż geny DQ2 wykazują efekt dawki, to znaczy, że osoby dziedziczące dwie kopie genów DQ2 mają często ostrzejszy przebieg i wczesne występowanie symptomów choroby niż osoby będące heterozygotami dla DQ2.
Istotne znaczenie genów DQ2 i DQ8 zarówno w dziedziczeniu, jak i patogenezie celiakii wynika z faktu, iż geny te kodują białka biorące udział w prezentacji antygenów przez komórki immunokompetentne limfocytom T. Limfocyty T wyizolowane ze śluzówki jelita pacjentów chorych na celiakię z ekspresją antygenów tkankowych DQ2 lub DQ8 wykazywały wysokie powinowactwo do pewnych fragmentów peptydowych gliadyny. Podobnej reakcji nie zaobserwowano w klonach limfocytów T wyizolowanych od osób nie chorujących na celiakię.
Dlaczego mimo tak silnego związku choroba rozwija się tylko u niespełna 10% osób dziedziczących heterodimer DQ2?
Obecnie najwięcej danych przemawia za hipotezami akcentującymi udział czynników środowiskowych. Sugeruje się, że do przełamania tolerancji na gluten może dojść u osób predysponowanych genetycznie w trakcie pobudzenia układu immunologicznego (np. w czasie infekcji przewodu pokarmowego, po zabiegach operacyjnych), w okresie wzmożonej przepuszczalności nabłonka (u niemowląt, w trakcie biegunek infekcyjnych, u kobiet ciężarnych). Zwiększona w tych warunkach przepuszczalność nabłonka prowadzi do wzmożonej penetracji antygenów, m. in. glutenu do ścian jelita, indukując w ten sposób kaskadę zjawisk prowadzących do zaniku struktury kosmkowej. Uważa się, że antygenowość glutenu zwiększa się przez reakcje z transglutaminazą tkankową. Jest to enzym, który uwalnia się w dużych ilościach w trakcie uszkodzenia tkanek i jest odpowiedzialny za procesy regeneracji tkankowej. Ma on również zdolność do deaminacji glutaminy. Gluten jest białkiem bogatym w glutaminę, a jej deaminacja w pewnych określonych domenach dopasowuje jego strukturę do struktury antygenów DQ2 i DQ8. Należy zaznaczyć, że do procesów interakcji pomiędzy gliadyną a transglutaminazą tkankową dochodzi jedynie w warunkach dużej podaży obu substratów, co tłumaczyłoby hipotezę środowiskową akcentującą niespecyficzne uszkodzenie nabłonka jelita jako bodźca przełamującego tolerancję na gluten.
W trakcie kolejnej ekspozycji na prolaminy komórki prezentujące antygen prezentują je uczulonym już limfocytom Th, które produkują szereg cytokin o właściwościach prozapalnych. Cytokiny z kolei stymulują mechanizmy cytotoksyczne, które prowadzą do atrofii kosmków oraz rozrostu krypt. Jednocześnie limfocyty T aktywują limfocyty B, które po przekształceniu w plazmocyty produkują wysoce czułe i specyficzne dla nie leczonej celiakii przeciwciała endomysialne w klasie IgA (IgAEmA), przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej (IgAtTG) oraz przeciwciała przeciwgliadynowe (AGA) (ryc. 1.).
Inną koncepcją tłumaczącą fakt rozwoju choroby u tak niewielkiego odsetka osób dziedziczących DQ2 lub DQ8 jest hipoteza mimikry molekularnej. W przypadku wielu chorób autoimmunologicznych wcześniejsze wprowadzenie jakiegoś obcego antygenu o wysokiej homologii z własną strukturą powoduje, na zasadzie reakcji krzyżowej, produkowanie przeciwciał przeciw własnym białkom i rozwinięcie się autoagresji.
W badaniach prowadzonych w latach osiemdziesiątych stwierdzono homologię między a-gliadyną a białkiem E1b ludzkiego adenowirusa o serotypie 12, będącego przyczyną zakażeń przewodu pokarmowego. Chociaż region homologii obejmuje tylko 12 reszt aminokwasowych, przeciwciała reagujące z białkiem E1b wirusa Ad 12 reagują krzyżowo z gliadyną. Przypuszcza się, że limfocyty T uczulone antygenem wirusa Ad 12 mogą krzyżowo rozpoznawać gluten i wywoływać pobudzenie układu immunologicznego jelita cienkiego.
Dodatkowym argumentem przemawiającym za udziałem wirusa w patogenezie celiakii był fakt, że aż 89% pacjentów chorych na celiakię przebyło zakażenie wirusem Ad 12, gdy tymczasem w populacji osób zdrowych tylko 17% przebyło taką infekcję.
Trwają wreszcie poszukiwania innych genów umiejscowionych poza układem HLA, które mogą usposabiać do występowania celiakii. Jednak jak dotąd geny kandydujące do związku z celiakią, wyłonione przez różne zespoły badawcze, nie potwierdzają się między sobą.

Obraz histopatologiczny
Przedstawiona powyżej sekwencja immunologiczna prowadzi do zmian w błonie śluzowej jelita cienkiego. Na podstawie analiz in vivo bioptatów błony śluzowej jelita Marsh prześledził sekwencję histopatologiczną zmian pod wpływem glutenu u pacjentów z celiakią. W pierwszej fazie – naciekowej – obserwujemy obfity naciek limfocytów wewnątrznabłonkowych, w fazie drugiej – rozrostowej – hiperplazję krypt. Dopiero w fazie trzeciej – destrukcyjnej – stwierdza się charakterystyczną dla celiakii płaską błonę śluzową. Wyodrębnia się jeszcze nieodwracalną fazę atroficzną, w której błona śluzowa osiąga stan hipoplazji i arefleksji na gluten. Uważa się, że faza ta może być stanem przedrakowym dla chłoniaków jelita cienkiego. Przechodzenie od fazy I do III w wyniku prowokacji glutenem trwa zwykle do 3 dni, natomiast odwrotny proces, przebiegający pod wpływem diety bezglutenowej u osób dorosłych, może trwać nawet miesiące. Istnieje jednak pewna grupa osób, u których z niejasnych powodów obserwuje się zatrzymanie sekwencji destrukcji błony śluzowej. Obserwuje się pacjentów, u których mimo nieprzestrzegania diety procesy zaniku kosmków nie przekraczają fazy drugiej. U niektórych z nich dopiero prowokacja bardzo dużymi dawkami glutenu prowadzi do zaniku kosmków. Istnieją wreszcie dobrze udokumentowane przypadki pacjentów (krewnych chorych na celiakię, pacjentów z cukrzycą typu I) z obserwowaną przez wiele lat fazą naciekową, u których najczęściej pod wpływem stresu metabolicznego (biegunka infekcyjna, zabieg operacyjny) dochodzi do zaniku kosmków (celiakia przyszła). Również obserwuje się odwrotne przypadki – chorych z udowodnioną chorobą trzewną, u których przynajmniej dwuletnia prowokacja glutenem nie prowadzi do nawrotu zmian histologicznych (celiakia przeszła). Takie zjawisko określa się mianem celiakii latentnej (utajonej, drzemiącej).
Poszerzenie w ten sposób pojęcia enteropatii glutenozależnej pozwoliło na wytłumaczenie znanych już wcześniej zjawisk, takich jak późno ujawniający się zanik kosmków czy przejściowa nietolerancja glutenu.

Tab.1 Produkty zawierające fakultatywnie domieszkę glutenu
parówki i inne wyroby masarskie, zupy w proszku, jogurty, guma do żucia, ketchup i koncentraty pomidorowe, sosy gotowe, zupy w kostkach i w proszku, płatki śniadaniowe, konserwy, chałwa, marcepan. musztarda, lody, kakao i gorąca czekolada instant.

Obraz kliniczny celiakii
Zmiany histopatologiczne u pacjentów z celiakią mogą występować nie tylko z różnym nasileniem, ale również na różnej długości jelita cienkiego. Objawy kliniczne zależą przede wszystkim od rozległości zmian histopatologicznych w jelitach: jeśli proces chorobowy obejmuje całe jelito cienkie, wówczas na skutek znacznego zmniejszenia powierzchni chłonnej dochodzi do wystąpienia objawów złego wchłaniania (celiakia jawna, pełnoobjawowa). Taki obraz kliniczny zwykle występuje u dzieci w pierwszych latach życia, u kobiet w ciąży oraz u osób powyżej 65. roku życia. W przypadku zajęcia procesem chorobowym jedynie bliższej części jelita cienkiego lub w przypadku częściowego zaniku kosmków (faza II) często nie obserwuje się objawów ze strony przewodu pokarmowego lub też są one tak słabo wyrażone, że pacjenci wiążą je z chorobą dopiero po postawieniu rozpoznania i uzyskaniu poprawy pod wpływem zastosowania diety bezglutenowej (celiakia niema, skąpoobjawowa). Przeważnie jest to monosymptomatyczna postać choroby, ujawniająca się jednym nietypowym objawem chorobowym, takim jak niedokrwistość, aftoza jamy ustnej czy osłabienie mięśniowe. Ta postać celiakii obserwowana jest u młodych dorosłych z celiakią nie przestrzegających diety. Obecnie wśród nowo rozpoznanych przypadków celiakii dominują właśnie pacjenci z niemą postacią celiakii. W przeprowadzonych w środkowych Włoszech badaniach populacyjnych ubogoobjawową postać choroby trzewnej stwierdzono siedem razy częściej niż postać pełnoobjawową.
Objawy kliniczne w celiakii można podzielić na trzy grupy: będące efektem niedoborów związanych z zaburzeniami wchłaniania (np: anemia niedoborowa, osteoporoza), objawy wynikające z immunologicznego charakteru choroby (aftoza jamy ustnej, poronienia nawykowe) oraz objawy o niejasnej etiologii (depresje, ataksja móżdżkowa). Opisane poniżej objawy celiakii mogą występować pojedynczo lub w różnych konstelacjach, sprawiając w ten sposób nierzadko duże trudności diagnostyczne, szczególnie że żaden z objawów klinicznych nie jest patognomoniczny dla celiakii.

Układ pokarmowy
W pełnoobjawowej celiakii podstawowym objawem klinicznym jest tłuszczowa biegunka o przykrym zapachu, trudno spłukująca się z toalety. U części pacjentów występują jednak nie tłuszczowe, a wodniste, pieniste stolce, będące efektem nietolerancji laktozy. Wypróżnienia w celiakii nie są bardzo częste – występują od 1 do 4 razy na dobę, ale zwykle są bardzo obfite. Biegunka nie musi być stałym objawem, stosunkowo często obserwujemy okresy prawidłowego oddawania stolca. U niewielkiego procentu chorych dominuje nawet tendencja do występowania zaparć. Kryzy celiakalne, czyli masywna i trudno lecząca się biegunka, w krótkim czasie prowadząca do wyniszczenia pacjenta, jest w obecnej praktyce klinicznej zjawiskiem bardzo rzadkim. Spotyka się ją niemal wyłącznie u niemowląt, u których wcześnie (<6 m. ż.) wprowadzono gluten do diety. U dorosłych występowanie kryz celiakalnych może być spowodowane poprzez szczególnie silne stresory – poważne egzaminy, utrata pracy, rozwód, zabiegi operacyjne oraz ciąże i porody. Należy również pamiętać, iż u pacjentów z nie leczoną chorobą trzewną kryza celiakalna może być rewelatorem nowotworu przewodu pokarmowego – stąd każdy pacjent z ciężką, trudno leczącą się biegunką wymaga dokładnej diagnostyki w tym kierunku.
Bóle brzucha mogą być jedynym objawem niemej choroby trzewnej. Nie mają one charakterystycznej lokalizacji, ale często towarzyszą one defekacji, przypominając bóle w zespole jelita nadwrażliwego. W badaniu przedmiotowym jamy brzusznej u pacjentów z pełnoobjawową postacią choroby zwraca uwagę charakterystyczny wzdęty brzuch, kontrastujący z niemal pozbawionymi tkanki tłuszczowej kończynami.
Innymi, rzadziej występującymi, objawami mogącymi nasunąć podejrzenie choroby trzewnej są podwyższenie poziomu aminotransferaz w surowicy oraz występowanie nawracającego zapalenia trzustki o nieustalonej etiologii.

Stan odżywienia
Długo trwający zespół złego wchłaniania prowadzi u małych dzieci do spadku przyrostu masy ciała, u starszych dzieci do niskorosłości. U dorosłych pacjentów z nie leczoną celiakią nie obserwujemy niskiego wzrostu, najprawdopodobniej na skutek przedłużenia powyżej 18. roku życia wzrostu linearnego. Choć upośledzenie stanu odżywienia wydaje się jednym z osiowych objawów choroby trzewnej również u dorosłych, do rzadkości nie należą pacjenci otyli, ze świeżo rozpoznaną chorobą.

Układ krwiotwórczy
Jedną z najczęstszych manifestacji ubogoobjawowej choroby trzewnej jest anemia z niedoboru żelaza, oporna na leczenie doustnymi preparatami żelaza. Jest ona wypadkową zaburzeń wchłaniania żelaza z dwunastnicy oraz mikrokrwawień z przewodu pokarmowego. Często towarzyszy jej niedobór kwasu foliowego, a w postaciach choroby obejmujących dystalną część jelita cienkiego obserwuje się również anemię megaloblastyczną, spowodowaną niedoborem wit. B12.
Skaza krwotoczna wynikająca z niedoboru wit K obecnie rzadko powoduje masywne krwawienia. Wybroczyny, mikrokrwawienia z dróg moczowych, przewodu pokarmowego lub niewielkie krwawienia dostawowe prowadzące do obrzęku stawów są stosunkowo częste, lecz tylko w wyjątkowych przypadkach mogą być jedynym objawem chorobowym.

Układ nerwowy
Częstość występowania zaburzeń neurologicznych u pacjentów z rozpoznaną chorobą trzewną szacuje się na 8% – 10% Do najczęściej opisywanych zaburzeń neurologicznych należą ataksja oraz padaczka (z możliwością wystąpienia encefalopatii).
Ataksja u chorych z celiakią zależy od zmian degeneracyjnych w obrębie móżdżku (ataksja móżdżkowa), w obrębie sznurów tylnych rdzenia kręgowego doprowadzających czucie głębokie z kończyn, zwłaszcza z dużych stawów (ataksja czuciowa – tylnopowrózkowa – proprioceptywna) oraz od zmian w nerwach obwodowych (neuropatie obwodowe, neuromiopatie. Ataksja objawia się przede wszystkim zaburzeniami koordynacji kończyn górnych, w mniejszym stopniu kończyn dolnych. W badaniu neurologicznym stwierdza się: dyzmetrię i dekompozycję ruchów, hipotonię mięśniową, drżenia mięśniowe, osłabienie odruchów oraz zaburzenia mowy (w części przypadków powiązane są z postępującą utratą pamięci).
Padaczka u chorych ze zdiagnozowaną chorobą trzewną stanowi ok. 5%. Najbardziej charakterystyczne dla chorych z celiakią są napady częściowe potyliczne, często oporne na leczenie przeciwpadaczkowe, z obecnością symetrycznych korowo-podkorowych zwapnień w płatach potylicznych. W większości przypadków wprowadzenie diety bezglutenowej przyczynia się do złagodzenia charakteru napadów, niekiedy pozwalając nawet na zmniejszenie dawek leków przeciwpadaczkowych. Należy jednak nadmienić, iż spotyka się także oporne na leczenie dietą przypadki z postępującą encefalopatią pod postacią degradacji psychoruchowej.
Wśród rzadziej występujących zaburzeń neurologicznych w celiakii wymienia się polineuropatie, mielopatie, miopatie oraz uogólnione lub ograniczone ogniska redukcji substancji szarej mózgu z postępującą demencją.
Powszechnie stwierdzane odchylenia w stanie psychicznym u chorych z celiakią dotyczą przede wszystkim zaburzeń w sferze emocjonalno-popędowej. Pacjentów z celiakią często cechuje charakteropatia wyrażająca się negatywizmem, obraźliwością, apatią, mniejszą cierpliwością i wytrzymałością, poczuciem mniejszej wartości. Dodatkowo aż u 15% dorosłych pacjentów obserwuje się zaburzenia psychiatryczne. Najczęściej, bo aż u 10%, zespoły depresyjne. W pełnoobjawowej postaci choroby trzewnej zaburzenia zachowania widoczne są już w dzieciństwie. U chorych z niemą postacią celiakii objawy psychopatologiczne ujawniają się tylko w niewielkim nasileniu, co jest powodem ich częstego niedoceniania, a nawet lekceważenia. W większości przypadków pacjenci zdają sobie sprawę z własnej choroby dopiero w chwili, gdy pod wpływem przypadkowego wprowadzenia diety bezglutenowej uzyskują poprawę stanu psychicznego i własnej samooceny.
Apatię i zniechęcenie może budzić wśród części pacjentów rozpoznanie przewlekłej choroby somatycznej. Jednak badania porównujące pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby i chorobą trzewną wykazały znamiennie wyższy procent zaburzeń psychicznych u chorych z celiakią.

Układ rozrodczy
U kobiet z celiakią obserwuje się znaczące skrócenie okresu płodnego.
W porównaniu ze zdrową populacją pierwsza miesiączka u kobiet z nie leczoną celiakią występuje o 1-2 lata później, a menopauza o 4 lata wcześniej. W jednym z badań aż u ponad 1/3 pacjentek stwierdzono pierwotny brak miesiączki.
U pacjentek z nierozpoznaną celiakią notuje się częściej niż w zdrowej populacji poronienia samoistne, zwiększone ryzyko martwych urodzeń oraz wyższą śmiertelność okołoporodową. Ryzyko poronień u nie leczonych kobiet z celiakią wynosi 15%-27% i jest ok. 10 razy większe niż w grupie kobiet przestrzegających ściśle diety bezglutenowej. Ryzyko to nie jest uzależnione od objawów klinicznych zespołu złego wchłaniania oraz od stanu odżywienia białkowego – kalorycznego.
Mechanizm, w jakim dochodzi do poronień przy celiakii, nie jest jasny. Podejrzewa się, iż dużą rolę odgrywają niedobory mikroelementów (np: Fe, Zn, Mg) lub/i witamin (kwas foliowy, B12, A, D, E, K) oraz mechanizmy autoimmunologiczne. Wycofanie z diety glutenu i uzupełnienie niedoborów mikroelementów i witamin wpływa na poprawę płodności. Na występowanie poronień u pacjentek z celiakią wpływ mogą mieć również współistniejące z chorobą trzewną endokrynopatie: hyperprolaktynemia lub zaburzenia osi podwzgórze-przysadka, przyczyniające się do spadku stężenia gonadotropin i estrogenów. Niepłodność u pacjentek z celiakią, choć jest zjawiskiem stosunkowo często wymienianym w opracowaniach dotyczących choroby trzewnej, obecnie nie jest statystycznie znamiennie częstsza w porównaniu do populacji. Często jednak u pacjentek z chorobą trzewną mających problemy z zajściem w ciążę obserwuje się skuteczną koncepcję w niedługim czasie po włączeniu diety bezglutenowej. Co więcej, badania przesiewowe wśród pacjentek z niepłodnością wykazały, iż częstość nierozpoznanej celiakii w tej grupie wynosi od 2 do 4%, a u pacjentek z niewyjaśnioną niepłodnością sięga aż 20%. Prace te wymagają potwierdzenia na większych grupach chorych.
Nie leczona celiakia obniża również płodność u mężczyzn poprzez pogorszenie parametrów nasienia oraz osłabienie libido. Włączenie diety bezglutenowej, nawet u pacjentów z ubogoobjawową chorobą trzewną, poprawia w znaczący sposób zarówno częstość, jak i jakość współżycia seksualnego.

Gospodarka wapniowo-fosforanowa 
Jednym z efektów zaburzeń wchłaniania w celiakii są zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. Stosunkowo często spotyka się u pacjentów z chorobą trzewną wtórną nadczynność przytarczyc, niedobór witaminy D, początkowo objawiający się osłabieniem mięśniowym, hipokalcemię z napadami tężyczki. Osteopenia u pacjentów z nie leczoną celiakią występuje w każdym wieku – u dzieci i młodzieży, młodych dorosłych i osób w starszym wieku – zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. W publikowanych pracach istnieją rozbieżności co do wpływu objawów zespołu złego wchłaniania na gęstość kości. Według niektórych autorów jest on znacząco mniejszy u pacjentów z pełnoobjawową postacią. Inni nie znajdują takiej zależności.
Zaburzenia mineralne tkanki kostnej w celiakii są uważane za efekt nieprawidłowej gospodarki wapniowo-fosforanowej. Do zaburzeń tych dochodzi w wyniku upośledzenia wchłaniania wapnia i witaminy D3 w jelicie, spowodowanego mniejszą powierzchnią chłonną. Prowadzi to do kompensacyjnego, wzmożonego wydzielania parathormonu. Wtórna nadczynność przytarczyc stymuluje z kolei 1alfa-hydroksylazę w nerkach, powodując zwiększoną syntezę 1,25 (OH) 2 D3. Podwyższony poziom kalcitriolu w surowicy krwi, dzięki resorpcji wapnia z kości oraz poprawie wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym, przywraca prawidłowy poziom wapnia w surowicy krwi. Równocześnie jednak zmniejszenie poziomu kalcidiolu na skutek spadku absorpcji witaminy D3 z jelit powoduje z upływem czasu wyczerpywanie się tego kompensacyjnego mechanizmu, prowadząc ostatecznie do hipokalcemii i osteomalacji.
W przypadku dostatecznych źródeł – zarówno skórnych, jak i pokarmowych – witaminy D oraz odpowiednich rezerw tkankowych stale podwyższony poziom kalcitriolu i parathormonu prowadzi równocześnie do nasilenia procesów resorpcyjnych w tkance kostnej, powodując szybszy ubytek masy kostnej, a w konsekwencji osteoporozę.

Inne objawy
Z innych charakterystycznych objawów w celiakii należy wymienić trudno leczące się aftowe zapalenie jamy ustnej oraz hipoplazję szkliwa. Objawy te mogą być jedynymi lub dominującymi objawami choroby trzewnej.

Rozpoznanie
Definicja celiakii jest definicją ściśle histopatologiczna, tak więc do rozpoznania celiakii konieczna jest biopsja dwunastnicy. Biopsję dwunastnicy pobiera się z okolicy więzadła Treitza za pomocą kapsułki Crosby’ego lub z dystalnej części dwunastnicy w trakcie gastrofiberoskopii, używając kleszczyków biopsyjnych, klasyfikując bioptat wg klasyfikacji Marsha. W związku z istniejącymi w przeszłości trudnościami interpretacyjnymi biopsji w 1969 r. w Interlaken grupa ekspertów Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii Dziecięcej i Żywienia (ESPGAN) ustaliła pierwsze kryteria diagnostyczne celiakii. Rozpoznanie celiakii oparte zostało na stwierdzeniu:
1. tzw. początkowego zaniku kosmków dwunastnicy – związanego z wprowadzeniem glutenu do diety;
2. odnowy struktury histologicznej pod wpływem diety bezglutenowej;
3. zaniku kosmków po ponownym wprowadzeniu
glutenu do diety.
W 1989 r. na zjeździe ESPGAN w Budapeszcie
ograniczono konieczność trudnej do zaakceptowania dla pacjentów prowokacji glutenem do:
a) populacji o wysokiej częstości enteropatii innych niż celiakia
b) pacjentów, u których chorobę rozpoznano
poniżej 2. r. ż.
c) osób, co do których wyników istnieje wątpliwość oceny pierwszej biopsji (częściowy zanik kosmków jelita).

U pozostałych zanik struktury kosmków oraz poprawa kliniczna po zastosowaniu diety bezglutenowej jest wystarczającym warunkiem do rozpoznania choroby trzewnej.
Obecnie dysponujemy wysoce czułymi (95-99%) i wysoce swoistymi (98-100%) dla celiakii przeciwciałami przeciwko endomysium mięśni gładkich (IgAEmA) i przeciwciałami przeciwko trasglutaminazie tkankowej (IgAtTG) oraz doskonalszymi morfometrycznymi metodami badania bioptatów błony śluzowej dwunastnicy. Tak więc w obecnej praktyce klinicznej celiakię wymagającą leczenia dietą rozpoznaje się u pacjentów z błoną śluzową w fazie zaniku II – V oraz z obecnością jednego z dwóch wymienionych przeciwciał. Pacjentów z błoną śluzową w fazie naciekowej oraz z obecnymi lub bez obecnych przeciwciał obserwuje się bez włączania diety bezglutenowej. Szczególnie obiecujące w diagnostyce celiakii wydają się IgAtTG – dorównują, a nawet w niektórych badaniach przewyższają pod względem czułości i specyficzności IgAEmA. Jednocześnie możliwość oznaczenia tych przeciwciał metodą ELISA sprawia, iż w porównaniu do IgAEmA charakteryzują się one niższym kosztem, mniejszą pracochłonnością oraz możliwością wykonania niemal w każdym laboratorium. Należy oczekiwać, iż w najbliższych latach zastąpią one stosunkowo mało swoiste i czułe dla celiakii przeciwciała przeciwgliadynowe.

Leczenie
Leczenie celiakii polega na ścisłym stosowaniu diety bezglutenowej – pozbawionej produktów pszenicy, żyta i jęczmienia. W ostatnich latach dowiedziono, iż owies, w przeszłości zabroniony, nie jest szkodliwy dla pacjentów z chorobą trzewną. Produktami dozwolonymi u pacjentów z celiakią są surowce naturalnie bezglutenowe, takie jak przetwory z produktów naturalnie bezglutenowych: ryżu, kukurydzy, prosa, soi, gryki, tapioki lub produktów z zawartością skrobi pszennej, w której zawartość glutenu nie przekracza 1 mg/100g suchego produktu. Przestrzeganie diety bezglutenowej jest często utrudnione ze względu na to, iż gluten jest dodawany do niektórych produktów jako substancja dodatkowa, bez informowania o tym konsumentów (tab. 1.). Oczywiście o skuteczności leczenia decyduje dobowe spożycie glutenu. Jednak pacjenci z celiakią różnią się między sobą wrażliwością na gluten. Choć znacząca większość dorosłych pacjentów toleruje 10 mg glutenu na dobę bez histopatologicznych wykładników uszkodzenia jelita cienkiego, zdarzają się jednak chorzy, u których obserwujemy objawy nawet po niewielkich dawkach glutenu. Oprócz diety bezglutenowej, na początku leczenia większość klinicystów zaleca stosowanie diety ubogolaktozowej oraz stosowanie suplementacji wapniem, magnezem, żelazem, selenem, kwasem foliowym, witaminami A, D, E, K. Poza wyrównywaniem niedoborów, uzasadnieniem dla tej szeroko stosowanej praktyki jest szybsze uzyskanie regeneracji kosmków jelitowych. U znaczącej większości pacjentów nie ma konieczności rutynowego wprowadzenia diety hipoalergicznej – współistniejące alergie pokarmowe u pacjentów z celiakią nie są zjawiskiem częstym.
Chorzy, szczególnie niedożywieni, z częstymi w celiakii zaburzeniami łaknienia wymagają stosowania żywienia enteralnego specjalnymi preparatami odżywczymi.

Poprawa kliniczna u pacjentów z celiakią pod wpływem zastosowania diety powinna nastąpić maksymalnie w ciągu kilku tygodni. Nie jest ona jednak równoznaczna z wycofaniem się zmian histologicznych, które może u dorosłych pacjentów trwać nawet do roku. Ta pozornie niezrozumiała dyskrepancja jest związana z szybszym ustępowaniem zmian w dystalnej części jelita cienkiego, które przejmuje funkcje niezregenerowanej jeszcze proksymalnej części jelita. Nie u wszystkich pacjentów z celiakią obserwujemy poprawę kliniczną i histopatologiczną po wprowadzeniu diety bezglutenowej. Niespełna 10 % pacjentów z celiakią nie reaguje na leczenie. Może być to wynikiem niepełnego przestrzegania diety, spowodowanego ukrytymi źródłami glutenu, współistnienia innych chorób (niespecyficzne zapalenie jelita grubego, rozrost flory bakteryjnej w jelicie cienkim, alergie pokarmowe). Wreszcie należy rozważać weryfikację rozpoznania. Wśród przyczyn płaskiej błony śluzowej wymienia się: niedobory immunologiczne, takie jak AIDS lub CVID, masywne infestacje pasożytami, enteropatie poinfekcyjne, stan po dużej ekspozycji na promieniowanie X. Po wykluczeniu wszystkich wymienionych przyczyn i braku reakcji na dietę należy rozważyć podanie hormonów kory nadnerczy lub leków immunosupresyjnych. Reakcja na te leki jest jednak u pacjentów nie reagujących na leczenie dietą niepewna.

Powikłania
Wśród powikłań nierozpoznanej i nie leczonej celiakii jako najpoważniejsze wymienia się występowanie nowotworów przewodu pokarmowego.
W retrospektywnych badaniach przeprowadzonych w latach 70. i 80. częstość występowania nowotworów u dorosłych pacjentów z celiakią wahała się w granicach 8-21%, przy czym niemal połowę ich stanowiły chłoniaki. Aktualnie szacuje się, że u pacjentów z nie leczoną celiakią ryzyko wystąpienia chłoniaka – w tym głównie chłoniaka jelit – jest w porównaniu do ogólnej populacji ponad 40 razy większe. Należy jednak zaznaczyć, iż dane o tak wysokiej częstości występowania nowotworów oparte są na retrospektywnej analizie danych nie zawsze rzetelnie udokumentowanych. Chłoniaki w chorobie trzewnej występują najczęściej u osób w wieku 40-60 lat z niedawno (<5 lat) rozpoznaną celiakią. Oblicza się, że co dziesiąty pacjent z chorobą trzewną rozpoznaną po 50. roku życia zachoruje na chłoniaka. Mimo intensywnie prowadzonego leczenia większość pacjentów umiera w kilka miesięcy od rozpoznania. Wśród innych nowotworów, których ryzyko wystąpienia u pacjentów z celiakią znacznie przewyższa ryzyko populacyjne, wymienia się gruczolakoraki dwunastnicy, nowotwory przełyku, żołądka i jamy ustnej. Wykazano, że w zapobieganiu nowotworom korzystny efekt przynosi długotrwałe, ścisłe przestrzeganie diety bezglutenowej. Ryzyko pojawienia się chłoniaków u pacjentów pozostających na ścisłej diecie bezglutenowej jest takie samo, jak u ogólnej populacji. Sugeruje się, że istotny co do rokowań jest wiek, w którym rozpoznano celiakię. Im wcześniej postawione jest rozpoznanie i wdrożone leczenie, tym mniejsza szansa na wystąpienie nowotworu.
Związek patogenetyczny między występowaniem chłoniaków jelita cienkiego a celiakią nie jest jasny. Do rozwoju nowotworów w chorobie trzewnej może predysponować wysoki indeks mitotyczny cytotoksycznych limfocytów śródnabłonkowych typu T w celiakii. W jednym z badań stwierdzono, iż znaczący wzrost ilości limfocytów śródnabłonkowych oraz umiejscowionych w lamina propria poprzedza rozpoznanie nowotworu u pacjentów z celiakią. U chorych z niektórymi chłoniakami jelita biopsje pobierane z miejsc odległych od umiejscowienia nowotworów wykazują również wzrost ilości limfocytów śródnabłonkowych typu T. Badaniami immunohistochemicznymi udowodniono, iż są one fenotypowo tożsame z limfocytami nowotworu. Biorąc pod uwagę wymienione wyżej fakty, wysoce prawdopodobne jest, iż w długo trwającej, nie leczonej celiakii stymulacja gliadyną limfocytów T prowadzi do nowotworzenia. Drugim powszechnie uznanym powikłaniem celiakii jest hiposplenizm. Stwierdza się go u 1/3-3/4 dorosłych chorych z celiakią. Nie obserwuje się go u dzieci chorujących na chorobę trzewną. Występowanie hiposplenizmu predysponuje pacjentów do ciężkich zakażeń bakteriami otoczkowymi. Zakażenia te są drugą po nowotworach przyczyną zgonów pacjentów z celiakią. Rozpoznanie hiposplenizmu stawia się na podstawie stwierdzenia w rozmazie krwi powyżej 4% patognomonicznych dla hiposplenizmu krwinek czerwonych tarczkowatych.Tak więc zważywszy, iż prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań celiakii wzrasta wraz z wiekiem, wczesne rozpoznanie u pacjentów choroby trzewnej wydaje się konieczne.

„Alergia”. 1/8, 2001. Wydawnictwo Alergologiczne „Zdrowie”. Urszula Samolińska-Zawisza.

Leave a Reply

Close Menu